2001年,参与拍摄个人第一部电视剧作品《折扇探花》,在剧中饰演沈西铭一角,并凭借该剧正式进入演艺圈。2002年,参与拍摄张庭,任达华等主演的足球题材青春励志剧《壮志雄心》,在剧中饰演刘辉一角。2003年,参演由蒋家骏执导,林心如,陆毅等人主演的代都市情感时装励志剧《男才女貌》,饰演赵磊。2004年,与孙兴,崔智友合作主演由霍耀良,张敏执导的爱情题材电视剧《第101次求婚》,在剧中饰演孙兴的弟弟郑金元；同年,参演由蒋家骏执导,黄晓明,于娜等主演的时装剧《女才男貌》,该剧于2005年4月在央视八套播出。2005年,参演蒋家骏,钟少雄执导,林峯,陈怡蓉主演的时装爱情剧《爱情新呼吸》,在剧中饰演理查一角。2006年,参与拍摄童蕾,郭晓冬主演的爱情悬疑电视剧《谁懂我的心》,饰演邵永康的哥哥罗一阳,该剧于2008年4月首播。2007年,再次参演蒋家骏执导的都市情感电视剧《伤城之恋》,该剧由霍建华,秦岚等主演,于2008年在中国香港播出。2008年,与刘之冰,孙宁等人共同主演都市励志题材电视剧《永不言退》,在剧中饰演赵博风；同年,在连谏执导的悬疑剧《生死诺言》中饰演陆天扬一角；随后参演姚芊羽,保剑锋等人主演的都市温情励志剧《我是一棵小草》,在剧中饰演岳小梅的哥哥岳峰。2009年,参演由何洛,罗刚联合执导,霍建华,张萌,黄觉等主演的民国破案题材电视剧《唐琅探案》。2010年,参演由林龙,何洛等人执导的都市情感励志剧《金枝玉叶》,在剧中饰演警察杜川,该剧于2011年8月在央视八套播出；同年,参演由张国立执导,唐国强,张国立,蒋勤勤等主演,以重庆谈判为背景拍摄的历史战争题材电视剧《中国1945之重庆风云》,饰演王龙一角。2011年,与吴秀波,张嘉译等人共同主演医疗行业剧《心术》,在剧中饰演因医闹被医院开除后转做处理医患关系的律师谷超华,并为该剧演唱主题曲《感动》；同年,参与拍摄胡静,陈楚河主演的民国宅斗戏《笑红颜》,饰演苏明利,并演唱了该剧的片尾曲《寻花》；后与黄海冰,张萌等人共同主演建党90周年献礼剧《开天辟地》,在剧中饰演反派汪精卫一角；同年主演由李惠民执导的谍战剧《生死钟声》,在剧中饰演风度翩翩,心机缜密,崇美思想严重的反面角色瞿言白。2012年,出演个人首部电影作品《诡爱》,该剧根据于传松的同名恐怖小说《诡爱》改编而成,由梁婷执导,于2012年万圣节档期在中国上映；同年,参演由卢伦常和李文龙执导的都市情感励志轻喜剧《爱情面前谁怕谁》,饰演善良,正直的黎海波主管。《灵魂摆渡·黄泉》剧照《走火》剧照《娘道》剧照于毅写真2013年,主演张多福执导的“幸福三部曲”系列电视剧中的第二部《幸福在哪里》,饰演腹黑反派韩江川；同年,在林添一执导,胡静,翁虹等主演的爱情题材年代剧《泪洒女人花》中饰演高立伯一角；同年,出演古装偶像剧《王的女人》,在剧中饰演陈国大王胡亥一角,该剧是于毅自出以来接拍的第二部古装剧；同年10月,凭借战争题材电视剧《打狗棍》中二丫头一角,获得了“2013年国剧盛典观众最喜爱角色”的荣誉奖项。2014年,与杨志刚共同主演由郭靖宇,柏杉执导的年代传奇剧《勇敢的心》,饰演赵舒城,并演唱了该剧的主题曲和片尾曲两首曲目；同年,首次接触网络剧,主演中国悬疑灵异题材网络剧《灵魂摆渡》；随后,主演由张多福执导的抗战题材电视剧《绝地枪王》在四家卫视同步播出。2015年,继续主演《灵魂摆渡》系列网剧的第二部《灵魂摆渡2》,并演唱同名主题曲《灵魂摆渡》,以及为该剧创作片尾曲《君生吾未生》；同年,主演由常晓阳执导的都市情感剧《转身遇到你》。2016年,主演母爱主题剧《娘道》,于毅在剧中一人分饰两角,扮演一对出生大户人家,但性格命运迥异的孪生兄弟；同年11月,主演的《灵魂摆渡》系列季播剧的最终季《灵魂摆渡3》在爱奇艺播出。2017年5月,主演网络电影《灵魂摆渡·黄泉》。随后,参加北京卫视大型明星跨界音乐真人秀节目《跨界歌王第二季》；6月,出演李小平执导的刑侦剧《走火》,饰演严厉古怪的“师傅”赵鹏程；8月,主演电视剧《黑土热血》在央视播出；10月,参加北京卫视原创跨界喜剧现场秀《跨界喜剧王》；12月,参加浙江卫视演技竞演类励志综艺《演员的诞生》。2018年2月,录制2018天津卫视春晚,与王珮瑜组成“双鱼组合”,演绎《当爱已成往事》；2月5日,参加真人秀综艺节目《三个院子》；2月16日,参加“2018北京台春晚”,与江珊,陈建斌,安悦溪一起演绎跨界创新节目《我看到这城市的美》；6月,主演都市刑侦剧《走火》在浙江卫视播出；8月,参加浙江卫视“中国蓝”十周年也别企划节目《嗨！蓝朋友》；9月,主演的母爱传奇剧《娘道》在北京卫视,江苏卫视播出；9月30日,参加中央三套综合频道《欢声笑语迎国庆》,演唱《牧歌》以及胡可一起演唱《外婆的澎湖湾》两首歌曲。2019年2月4日,参加中央广播电视总台春节联欢晚会。与扎西平措,傲日其楞一起演唱歌曲《夜空中最亮的星》；2月5日,在北京卫视2019年春晚中,与岳丽娜,张少华等表演小品《全家福》；2月19日,参加中央综合频道2019元宵晚会,与扎西平措,傲日其楞一起演唱歌曲《最美的太阳》；2月22日,参加湖南卫视声音竞技秀综艺节目《声临其境》；3月8日,以特邀嘉宾身份参加大型曲艺文化类节目《喝彩中华》；4月18日,参加中央综合频道音乐节目《回声嘹亮》。2020年1月24日,在2020年中央广播电视总台春节联欢晚会上与李荣浩,王俊凯演唱歌曲《爸爸妈妈》；6月6日,参演的电视剧《最美的乡村》播出,剧中饰演黄宗杰；9月17日,出演的抗疫题材电视系列剧《最美逆行者》在央视综合频道播出。9月16日,演唱歌曲《我们的光》致敬一线医务工作者；11月19日,参加原创音乐剧《灵魂摆渡之永生》在德州大剧院举行第一次带妆彩排,在剧中担任主角赵吏；12月6日,参加的音乐剧《灵魂摆渡之永生》结束了上海的3天演出。2021年8月3日,出演的音乐剧《梦见狮子》在上海大剧院上演；11月18日,与陈露西,李之繁等主演的电影《金牌辣妹》在霞山开机。2022年2月,参加了《明天会更好——第二届华语音乐剧大赏》；5月3日,与郭京飞主演的经侦商战剧《杠杆》播出,在剧中饰演经侦队长萧剑；9月11日,参演电影《老师来了》在腾讯视频播出；9月19日,音乐剧《基督山伯爵》中文版官宣,于毅加盟；12月2日,在上海文化广场演出；随后,参演的北京演艺集团年末大戏音乐剧《基督山伯爵》中文版在北京天桥艺术中心演出；12月31日,参加《启航2023——中央广播电视总台跨年晚会》,与吴彤合唱《天籁合鸣》。2023年,出演古装志怪单元探案剧《唐朝诡事录之西行》。2023年5月21日,参加的《经典咏流传·正青春》第4期播出；6月10日,参加的综艺《戏宇宙第二季》播出,担任赏戏人；6月21日,参演电视剧《雪鹰领主》播出。于毅
2014年8月,于毅参加“百位明星公益力量”,共同号召“买一善一”公益之举,携手为贫困山区的孩子送上实用的运动大礼。2018年5月25日,担任第18届青岛上合峰会城市宣传片歌曲《青岛》演唱者。7月12日,与吴京,张译等人一起演唱中国人民解放军2018征兵宣传片主题曲《青春不一样》。10月25日,现身山东省第十届残运会开幕会。10月,与胡莎莎一起演唱的2019世界军人运动会推广曲《拥抱这世界》。话剧,歌剧作品影视剧作品个人写真