斯凯勒·塞缪尔斯2004年,在美剧《德雷克和乔希》第二季里客串角色,正式开启演员生涯；2005年,出演个人电影处女作《初级飞行员》,在片中饰演一个小角色；同年还在电视剧《小查与寇弟的顶级生活》和《天才魔女》里客串演出。2009年,在佩恩·拜德格雷主演的电影《继父》里饰演男主角的妹妹BethHarding,和男主一同对抗邪恶继父。2010年,在布兰登·费舍和波姬·小丝主演的喜剧电影《回到荒野》里饰演了Amber；同年,她还饰演了ABC电视台奇幻美剧《狼门血影》的常驻角色AndieBates,一个美丽并有非人类血统的女孩,与新搬来的男主家的儿子产生感情纠葛。2011年,斯凯勒·塞缪尔斯饰演了ABC家庭频道的奇幻电视剧《九命美少女》的女主角ChloeKing,一个漂亮,聪明,浓重独立性格的女孩,她在满16岁的那天发现自己是一个超凡种族的后裔,拥有了类似猫的特点和能力并开始被追杀；同年,她凭借这部电视剧入围青少年选择奖最佳突破演员奖。2014年,斯凯勒·塞缪尔斯出演了布莱德·法尔查克和瑞安·墨菲制作的FX的恐怖美剧《美国恐怖故事》,剧中饰演了配角BonnieLipton,一个被绑架的女孩。2015年,出演了由梅·惠特曼主演的校园喜剧电影《丑女也有春天》,在片中饰演了Jess,女主角漂亮和受欢迎的闺蜜；同年和艾玛·罗伯茨一同主演了FOX的恐怖喜剧《尖叫皇后》,片中饰演加入女生联谊会的大学新生Grace,却不幸遭遇到一系列恐怖事件。2017年9月,她参演美国FOX的超能英雄剧《天赋异禀》播出,在剧中饰演Esme,一个具有心灵感应能力的避难者。2018年,她主演了喜剧电影《Sharon1.2.3.》,饰演了和男主角坠入爱河的神秘女孩。2023年8月4日,参演的电影《巨齿鲨2：深渊》在北美上映。
2011年,斯凯勒·塞缪尔斯参加了由ABCFamily与杂志《Seventeen》联合起来共同抵制“网络暴力”行为的名为"DeleteDigitalDrama"的活动。