1970年,梅丽莎·麦卡西出生于美国伊利诺伊州普兰菲尔德,这个地名直译过来有着“广袤平原”的意思。她的父母都是普通的农民,从小在农场长大的她叛逆顽皮,成长的环境一定程度上造就了她率真开朗的性格——即便是长大以后,梅丽莎也常常只是因为剧本好玩,或对搭档投缘就签下拍摄合同。从乔利艾特天主教学校毕业后,梅丽莎先是在当地以单人脱口秀节目开启了自己的演艺事业,一次偶然的机会,一位二十来岁的年轻人邀请她去纽约做类似于单口相声的表演。20世纪90年代末,梅丽莎迎来人生的一个转折点,她决定搬往洛杉矶,并加入了一家具有影响力的喜剧团“TheGroundlings”。
梅丽莎·麦卡西1998年,参演个人首部短片《上帝》。2000年,与劳伦·格拉汉姆,阿丽克西斯·布莱德尔联袂出演电视剧《吉尔莫女孩第一季》。2001年,出演电视剧《吉尔莫女孩第二季》。2002年,由其出演的电视剧《吉尔莫女孩第三季》首播。2003年,与凯文·史派西,凯特·温丝莱特等联合出演犯罪电影《大卫·戈尔的一生》；同年,出演由埃米·谢尔曼-帕拉迪诺执导的电视剧《吉尔莫女孩第四季》。2004年,参演电视剧《吉尔莫女孩第五季》。2005年,参演电视剧《吉尔莫女孩第六季》。2006年,参演电视剧《吉尔莫女孩第七季》。2007年,与瑞恩·雷诺兹,霍普·戴维斯联袂出演奇幻悬疑电影《九度空间》。2010年,与比利·加德尔搭档主演电视剧《迈克和茉莉第一季》,在剧中饰演一直追求浪漫的女教师莫丽,她凭借该剧获得第63届艾美奖喜剧类剧集最佳女主角奖；10月,由其出演的爱情喜剧电影《我们所知道的生活》上映。2011年6月,与克里斯汀·韦格,玛娅·鲁道夫等联合出演喜剧电影《伴娘》,她凭借该片入围第64届英国电影学院奖最佳女配角奖,第84届奥斯卡金像奖最佳女配角奖。2012年,美国财经杂志《福布斯》公布了全球最有影响力的百大名人排行榜,梅丽莎·麦卡西位列第99名；7月,成为美国电影艺术与科学学院成员,拥有了奥斯卡奖的投票资格；7月18日,《福布斯》公布了2011下半年到2012上半年收入最高的电视圈女演员,梅丽莎·麦卡西位列第17名；12月,由其出演的喜剧电影《四十而惑》上映。2013年2月8日,与杰森·贝特曼,约翰·赵联袂主演的犯罪喜剧电影《身份窃贼》上映,她在片中饰演道上混的高手肥姐,凭借该片入围第15届美国青少年选择奖,最佳喜剧片女演员；5月24日,出演的喜剧电影《宿醉3》上映；6月,与桑德拉·布洛克共同主演的动作犯罪电影《辣手警花》上映,她在片中饰演满口脏话办案脱序的波士顿女警,凭借该片入围第23届MTV电影奖最佳喜剧表演奖；7月2日,主演并编剧的喜剧电影《塔米的旅行》上映,她在片中饰演岁数不小,生活却越过越惨淡的塔米,凭借该片入围第35届金酸莓奖最差女主角奖；11月,由其主演的电视剧《迈克和茉莉第四季》播出。梅丽莎·麦卡西2014年10月24日,与比尔·默瑞合作主演的喜剧电影《圣人文森特》上映,她在片中饰演为了维持全家生计,在医院加倍工作的玛姬；12月,由其主演的电视剧《迈克和茉莉第五季》首播。2015年,与杰森·斯坦森,裘德·洛联合主演喜剧电影《女间谍》,在片中饰演一向行事低调的中情局担任分析师苏珊·库珀,她凭借该片入围第73届美国电影电视金球奖喜剧类最佳女主角奖。8月21日,《福布斯》杂志公布了全球最高薪女演员排行,梅丽莎·麦卡西以2300万美元居榜单探花之位。2016年,参演由丹尼尔·帕拉迪诺,埃米·谢尔曼-帕拉迪诺联合执导的电视剧《吉尔莫女孩：生命中的一年》；4月8日,与克里斯汀·贝尔,彼特·丁拉基联袂主演的喜剧电影《老板》上映,她在片中饰演从小在寄养家庭长大的米歇尔；6月17日,由其出演的喜剧电影《乌龙特工》上映；7月15日,与克里斯汀·韦格等联合主演的科幻动作电影《超能敢死队》上映,她在片中饰演超自然现象研究专家,陷阱设置高手的艾比·耶茨；8月,以3.3千万美元年收入,获得《福布斯》全球十大最高收入女星第二名。2017年9月18日,凭借综艺节目《周六夜现场》获得第69届艾美奖喜剧类剧集最佳客串女演员奖。2018年,与伊丽莎白·莫斯,蒂芬妮·哈迪什联合主演犯罪动作电影《地狱厨房》,在片中饰演黑帮大嫂团中的领导者；5月11日,与吉莉安·雅各布斯,玛娅·鲁道夫联袂主演的喜剧电影《趴体生活》上映,她凭借该片获得第39届金酸莓奖最差女主角奖；8月24日,与伊丽莎白·班克斯合作主演的犯罪悬疑电影《欢乐时光谋杀案》上映,她在片中饰演性格急躁,但她聪明,也会随机应变的洛杉矶警探康妮,凭借该片获得第39届金酸莓奖最差女主角奖；9月1日,主演的犯罪传记电影《你能原谅我吗？》上映,她凭借该片入围第72届英国电影学院奖最佳女主角奖,第91届奥斯卡金像奖最佳女主角奖,获得波士顿影评协会奖最佳女主角奖；同年,获得第44届人民选择奖年度喜剧电影明星奖。2019年,由其参演的电视剧《真爱不死第三季》首播。2020年11月26日,由其主演的动作喜剧电影《超级智能》上映,她在片中饰演世界上第一个超级智能选中作为观察目标的前企业高管卡罗尔·彼得斯。2021年8月18日,参演的悬疑惊悚剧《九个完美陌生人》播出。2022年,参演的《雷神4：爱与雷霆》上映。2023年5月26日,主演的迪士尼经典动画改编真人电影《小美人鱼》在北美上映,在片中饰演反派乌苏拉。
2005年,梅丽莎·麦卡西与本·法尔科内结束了爱情长跑喜结连理。2007年,生下了他们的第一个女儿Vivian。2010年,诞下了他们的第二个女儿Georgette。