郑则仕自小在天台木屋区长大,家境清贫,为了减轻家庭负担,身为长子的他中学未毕业就到珠宝店学徒。1972年,长弓影业公司举办第一期演员训练班,21岁的郑则仕不顾家人反对跑去报名参加。1976年,无线电视台举办声宝片场之演技比赛,一举夺得第一期比赛的总冠军,从此成为无线电视台的签约艺员。郑则仕《媳妇的美好宣言》
1976年,第一次参演长篇剧《狂潮》,饰演一个私家侦探。1979年,主演第一部无线电视剧作品《四眼神探》。1980年,他参演第一部电影《灰灵》,片中他不但是一个演员,还担任导演以至监制。1984年,凭借在电影《失婚老豆》中的出色演出,首次提名香港电影金像奖最佳男主角奖。1985年,郑则仕筹划自编,自导,自演一部温馨而悲情的故事片《何必有我》,主人公是一个命运多蹇的弱智少年“肥猫”,这是他拍的第40部片子,也是头一次不饰演喜剧。同年,摘取了第5届香港电影金像奖最佳男主角桂冠并获得评审团大奖两项重要荣誉。1988年,他找来张曼玉等演员,拍摄《何必有我》续集《肥猫流浪记》。1992年,与李修贤,任达华,李子雄联袂主演电影《四大探长》,在片中饰演一个警队探长。1993年,与成龙,伍咏薇,罗家英,卢惠光,柯受良共同主演电影《重案组》,饰演一个贪污探员。同年,参与无线电视剧《龙兄鼠弟》的演出。1994年,在李连杰主演的《中南海保镖》中饰演一个警队沙展梁鉴波。1996年,他在香港导演赵崇基推出电影《三个受伤的警察》饰演夺命甘。同年,他再获香港电影金像奖最佳男主角。1997年,因“肥猫”的成功引起了电视界人士的重视,香港亚洲电视台即借势邀请郑则仕出演电视连续剧《肥猫正传》并饰演弱智少年肥猫。1999年,与江美仪,何家劲,鲍起静,苗侨伟联袂主演电视剧《肥猫正传》的续集《肥猫正传Ⅱ》。2002年,与郝蕾,关礼杰,斯琴高娃,鲍起静共同主演电视剧《肥猫寻亲记》,饰演男主角肥猫。同年,与袁咏仪,恬妞,黄日华,林湘萍共同主演电视剧《法内情》,饰演资深师爷罗又大。2004年,与陈炜,金沛辰,鲍起静,段秋旭联袂主演古装剧《三宝医馆》,饰演为人忠厚,医术高超的三宝。2005年,与舒淇,霍建华,李俊锋,于荣光合作主演古装电视剧《风尘三侠之红拂女》,饰演目空一切且心狠手辣的隋朝大司空杨素。2008年,香港无线电视翡翠台推出时装剧集《金石良缘》,饰演对人热心,乐于助人的金石。2010年,在张孝正执导的浪漫爱情电视剧《爱情可以有》,饰演钱啸的父亲。2011年,与于荣光,王力可,谢君豪联袂主演革命史诗题材剧《护国军魂传奇》,饰演民国大总统袁世凯。2012年,与姚芊羽,辛柏青,王一楠,王大治共同主演当代都市剧《媳妇的美好宣言》,饰演老卫。同年,与潘长江,鲍国安,巩汉林,陈浩民联袂主演电视剧《聪明小空空》,饰演金如山。2015年,与林峯,张晓龙,张檬,斓曦联袂主演古装武侠剧《陆小凤与花满楼》,饰演霍休。同年,还出演谍战电影《谁是卧底之王牌》。2019年12月11日,其出演的剧情式历史纪录片《风云战国之列国》开播；同年,主演剧集《荷里活有个大老千》和《街坊财爷》；同年,客串《廉政行动2019》。2020年,特别出演悬疑警匪剧《使徒行者3》。2022年7月,主演电影《潜行》。2023年1月14日,出演的动作电影《追龙番外篇之龙争虎斗》在爱奇艺云影院独家上映,在片中饰演肥波；8月,参演的电影《守阙者》开机。10月20日,参演的电影《扎职2：江湖陌路》上映；12月29日,参演的电影《潜行》上映。郑则仕生活图集郑则仕与吴镇宇《请叫我英雄》剧照郑则仕《护国军魂传奇》袁世凯剧照
电影《王牌》郑则仕剧照郑则仕虽然以智障的小人物形象走红演艺圈,但他扮警探的内敛演技也深入人心,更以电影《何必有我》,《三个受伤的警察》两度荣获香港电影金像奖影帝,而他圆滚的体型和憨厚的外表,也是谐星的代表人物,在《黄飞鸿》中演的猪肉荣,就增添不少笑料。从外表来看,郑则仕既不英俊又不潇洒,可以说完全没有明星款儿,但是胜在有特色,与众不同的身材,憨态可掬的模样在喜剧界大受欢迎,入行第二年就当上了男主角。此后数年里,郑则仕的片约源源不断,接连演出了几十部喜剧片,一度成为香港片酬最高的喜剧演员之一。《何必有我》之后的他,戏路越拓越宽,不仅演出喜剧,闹剧,也演出了一些严肃的正剧,悲剧；演过文艺片,也演过动作片,警匪片,江湖片,甚至三级艳情片,成为香港影坛公认的“戏精”级别的优秀演员,先后以《跛豪》和《重案组》两度获得金像奖最佳男配角提名。出道以来郑则士以一身肥胖的形象示人,以精湛和具火喉的演技见称。因为身形关系,出任主角的作品不多,但演技常获好评。